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      新版GCP發布,7月1日起實施!

      2020-05-10

      4月26日,國家藥監局發布了《國家衛生健康委關于發布藥物臨床試驗質量管理規范的公告(2020年第57號)》。


      為深化藥品審評審批制度改革,鼓勵創新,進一步推動我國藥物臨床試驗規范研究和提升質量,國家藥品監督管理局會同國家衛生健康委員會組織修訂了《藥物臨床試驗質量管理規范》,現予發布,自2020年7月1日起施行。

      特此公告。

      國家藥監局國家衛生健康委

      2020年4月23日


      附件
      藥物臨床試驗質量管理規范


      第一章  總  則

      第一條  為保證藥物臨床試驗過程規范,數據和結果的科學、真實、可靠,保護受試者的權益和安全,根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》,制定本規范。本規范適用于為申請藥品注冊而進行的藥物臨床試驗。藥物臨床試驗的相關活動應當遵守本規范。

      第二條  藥物臨床試驗質量管理規范是藥物臨床試驗全過程的質量標準,包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析、總結和報告。

      第三條  藥物臨床試驗應當符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》原則及相關倫理要求,受試者的權益和安全是考慮的首要因素,優先于對科學和社會的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權益的重要措施。

      第四條  藥物臨床試驗應當有充分的科學依據。臨床試驗應當權衡受試者和社會的預期風險和獲益,只有當預期的獲益大于風險時,方可實施或者繼續臨床試驗。

      第五條  試驗方案應當清晰、詳細、可操作。試驗方案在獲得倫理委員會同意后方可執行。

      第六條  研究者在臨床試驗過程中應當遵守試驗方案,凡涉及醫學判斷或臨床決策應當由臨床醫生做出。參加臨床試驗實施的研究人員,應當具有能夠承擔臨床試驗工作相應的教育、培訓和經驗。

      第七條  所有臨床試驗的紙質或電子資料應當被妥善地記錄、處理和保存,能夠準確地報告、解釋和確認。應當保護受試者的隱私和其相關信息的保密性。

      第八條  試驗藥物的制備應當符合臨床試驗用藥品生產質量管理相關要求。試驗藥物的使用應當符合試驗方案。

      第九條  臨床試驗的質量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過程,重點是受試者保護、試驗結果可靠,以及遵守相關法律法規。

      第十條  臨床試驗的實施應當遵守利益沖突回避原則。

      第二章  術語及其定義

      第十一條  本規范下列用語的含義是:
      (一)臨床試驗,指以人體(患者或健康受試者)為對象的試驗,意在發現或驗證某種試驗藥物的臨床醫學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應,或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄,以確定藥物的療效與安全性的系統性試驗。

      (二)臨床試驗的依從性,指臨床試驗參與各方遵守與臨床試驗有關要求、本規范和相關法律法規。

      (三)非臨床研究,指不在人體上進行的生物醫學研究。

      (四)獨立的數據監查委員會(數據和安全監查委員會,監查委員會,數據監查委員會),指由申辦者設立的獨立的數據監查委員會,定期對臨床試驗的進展、安全性數據和重要的有效性終點進行評估,并向申辦者建議是否繼續、調整或者停止試驗。

      (五)倫理委員會,指由醫學、藥學及其他背景人員組成的委員會,其職責是通過獨立地審查、同意、跟蹤審查試驗方案及相關文件、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等,確保受試者的權益、安全受到保護。

      (六)研究者,指實施臨床試驗并對臨床試驗質量及受試者權益和安全負責的試驗現場的負責人。

      (七)申辦者,指負責臨床試驗的發起、管理和提供臨床試驗經費的個人、組織或者機構。

      (八)合同研究組織,指通過簽訂合同授權,執行申辦者或者研究者在臨床試驗中的某些職責和任務的單位。

      (九)受試者,指參加一項臨床試驗,并作為試驗用藥品的接受者,包括患者、健康受試者。

      (十)弱勢受試者,指維護自身意愿和權利的能力不足或者喪失的受試者,其自愿參加臨床試驗的意愿,有可能被試驗的預期獲益或者拒絕參加可能被報復而受到不正當影響。包括:研究者的學生和下級、申辦者的員工、軍人、犯人、無藥可救疾病的患者、處于危急狀況的患者,入住福利院的人、流浪者、未成年人和無能力知情同意的人等。

      (十一)知情同意,指受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗決定的各方面情況后,確認同意自愿參加臨床試驗的過程。該過程應當以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為文件證明。

      (十二)公正見證人,指與臨床試驗無關,不受臨床試驗相關人員不公正影響的個人,在受試者或者其監護人無閱讀能力時,作為公正的見證人,閱讀知情同意書和其他書面資料,并見證知情同意。

      (十三)監查,指監督臨床試驗的進展,并保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作規程和相關法律法規要求實施、記錄和報告的行動。

      (十四)監查計劃,指描述監查策略、方法、職責和要求的文件。

      (十五)監查報告,指監查員根據申辦者的標準操作規程規定,在每次進行現場訪視或者其他臨床試驗相關的溝通后,向申辦者提交的書面報告。

      (十六)稽查,指對臨床試驗相關活動和文件進行系統的、獨立的檢查,以評估確定臨床試驗相關活動的實施、試驗數據的記錄、分析和報告是否符合試驗方案、標準操作規程和相關法律法規的要求。

      (十七)稽查報告,指由申辦者委派的稽查員撰寫的,關于稽查結果的書面評估報告。

      (十八)檢查,指藥品監督管理部門對臨床試驗的有關文件、設施、記錄和其他方面進行審核檢查的行為,檢查可以在試驗現場、申辦者或者合同研究組織所在地,以及藥品監督管理部門認為必要的其他場所進行。

      (十九)直接查閱,指對評估藥物臨床試驗重要的記錄和報告直接進行檢查、分析、核實或者復制等。直接查閱的任何一方應當按照相關法律法規,采取合理的措施保護受試者隱私以及避免泄露申辦者的權屬信息和其他需要保密的信息。

      (二十)試驗方案,指說明臨床試驗目的、設計、方法學、統計學考慮和組織實施的文件。試驗方案通常還應當包括臨床試驗的背景和理論基礎,該內容也可以在其他參考文件中給出。試驗方案包括方案及其修訂版。
      (二十一)研究者手冊,指與開展臨床試驗相關的試驗用藥品的臨床和非臨床研究資料匯編。

      (二十二)病例報告表,指按照試驗方案要求設計,向申辦者報告的記錄受試者相關信息的紙質或者電子文件。

      (二十三)標準操作規程,指為保證某項特定操作的一致性而制定的詳細的書面要求。

      (二十四)試驗用藥品,指用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品。

      (二十五)對照藥品,指臨床試驗中用于與試驗藥物參比對照的其他研究藥物、已上市藥品或者安慰劑。

      (二十六)不良事件,指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學事件,可以表現為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常,但不一定與試驗用藥品有因果關系。

      (二十七)嚴重不良事件,指受試者接受試驗用藥品后出現死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間,以及先天性異?;蛘叱錾毕莸炔涣坚t學事件。

      (二十八)藥物不良反應,指臨床試驗中發生的任何與試驗用藥品可能有關的對人體有害或者非期望的反應。試驗用藥品與不良事件之間的因果關系至少有一個合理的可能性,即不能排除相關性。

      (二十九)可疑且非預期嚴重不良反應,指臨床表現的性質和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預期的嚴重不良反應。

      (三十)受試者鑒認代碼,指臨床試驗中分配給受試者以辯識其身份的唯一代碼。研究者在報告受試者出現的不良事件和其他與試驗有關的數據時,用該代碼代替受試者姓名以保護其隱私。

      (三十一)源文件,指臨床試驗中產生的原始記錄、文件和數據,如醫院病歷、醫學圖像、實驗室記錄、備忘錄、受試者日記或者評估表、發藥記錄、儀器自動記錄的數據、縮微膠片、照相底片、磁介質、X光片、受試者文件,藥房、實驗室和醫技部門保存的臨床試驗相關的文件和記錄,包括核證副本等。源文件包括了源數據,可以以紙質或者電子等形式的載體存在。

      (三十二)源數據,指臨床試驗中的原始記錄或者核證副本上記載的所有信息,包括臨床發現、觀測結果以及用于重建和評價臨床試驗所需要的其他相關活動記錄。

      (三十三)必備文件,指能夠單獨或者匯集后用于評價臨床試驗的實施過程和試驗數據質量的文件。

      (三十四)核證副本,指經過審核驗證,確認與原件的內容和結構等均相同的復制件,該復制件是經審核人簽署姓名和日期,或者是由已驗證過的系統直接生成,可以以紙質或者電子等形式的載體存在。

      (三十五)質量保證,指在臨床試驗中建立的有計劃的系統性措施,以保證臨床試驗的實施和數據的生成、記錄和報告均遵守試驗方案和相關法律法規。

      (三十六)質量控制,指在臨床試驗質量保證系統中,為確證臨床試驗所有相關活動是否符合質量要求而實施的技術和活動。

      (三十七)試驗現場,指實施臨床試驗相關活動的場所。

      (三十八)設盲,指臨床試驗中使一方或者多方不知道受試者治療分配的程序。單盲一般指受試者不知道,雙盲一般指受試者、研究者、監查員以及數據分析人員均不知道治療分配。

      (三十九)計算機化系統驗證,指為建立和記錄計算機化系統從設計到停止使用,或者轉換至其他系統的全生命周期均能夠符合特定要求的過程。驗證方案應當基于考慮系統的預計用途、系統對受試者保護和臨床試驗結果可靠性的潛在影響等因素的風險評估而制定。

      (四十)稽查軌跡,指能夠追溯還原事件發生過程的記錄

      第三章  倫理委員會

      第十二條  倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全,應當特別關注弱勢受試者。

      (一)倫理委員會應當審查的文件包括:試驗方案和試驗方案修訂版;知情同意書及其更新件;招募受試者的方式和信息;提供給受試者的其他書面資料;研究者手冊;現有的安全性資料;包含受試者補償信息的文件;研究者資格的證明文件;倫理委員會履行其職責所需要的其他文件。

      (二)倫理委員會應當對臨床試驗的科學性和倫理性進行審查。

      (三)倫理委員會應當對研究者的資格進行審查。

      (四)為了更好地判斷在臨床試驗中能否確保受試者的權益和安全以及基本醫療,倫理委員會可以要求提供知情同意書內容以外的資料和信息。

      (五)實施非治療性臨床試驗(即對受試者沒有預期的直接臨床獲益的試驗)時,若受試者的知情同意是由其監護人替代實施,倫理委員會應當特別關注試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題以及法律法規。

      (六)若試驗方案中明確說明緊急情況下受試者或者其監護人無法在試驗前簽署知情同意書,倫理委員會應當審查試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題以及法律法規。

      (七)倫理委員會應當審查是否存在受試者被強迫、利誘等不正當的影響而參加臨床試驗。倫理委員會應當審查知情同意書中不能采用使受試者或者其監護人放棄其合法權益的內容,也不能含有為研究者和臨床試驗機構、申辦者及其代理機構免除其應當負責任的內容。

      (八)倫理委員會應當確保知情同意書、提供給受試者的其他書面資料說明了給受試者補償的信息,包括補償方式、數額和計劃。

      (九)倫理委員會應當在合理的時限內完成臨床試驗相關資料的審查或者備案流程,并給出明確的書面審查意見。審查意見應當包括審查的臨床試驗名稱、文件(含版本號)和日期。

      (十)倫理委員會的審查意見有:同意;必要的修改后同意;不同意;終止或者暫停已同意的研究。審查意見應當說明要求修改的內容,或者否定的理由。

      (十一)倫理委員會應當關注并明確要求研究者及時報告:臨床試驗實施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改;增加受試者風險或者顯著影響臨床試驗實施的改變;所有可疑且非預期嚴重不良反應;可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產生不利影響的新信息。

      (十二)倫理委員會有權暫停、終止未按照相關要求實施,或者受試者出現非預期嚴重損害的臨床試驗。

      (十三)倫理委員會應當對正在實施的臨床試驗定期跟蹤審查,審查的頻率應當根據受試者的風險程度而定,但至少一年審查一次。

      (十四)倫理委員會應當受理并妥善處理受試者的相關訴求。

      第十三條  倫理委員會的組成和運行應當符合以下要求:
      (一)倫理委員會的委員組成、備案管理應當符合衛生健康主管部門的要求。

      (二)倫理委員會的委員均應當接受倫理審查的培訓,能夠審查臨床試驗相關的倫理學和科學等方面的問題。

      (三)倫理委員會應當按照其制度和標準操作規程履行工作職責,審查應當有書面記錄,并注明會議時間及討論內容。

      (四)倫理委員會會議審查意見的投票委員應當參與會議的審查和討論,包括了各類別委員,具有不同性別組成,并滿足其規定的人數。會議審查意見應當形成書面文件。

      (五)投票或者提出審查意見的委員應當獨立于被審查臨床試驗項目。

      (六)倫理委員會應當有其委員的詳細信息,并保證其委員具備倫理審查的資格。

      (七)倫理委員會應當要求研究者提供倫理審查所需的各類資料,并回答倫理委員會提出的問題。

      (八)倫理委員會可以根據需要邀請委員以外的相關專家參與審查,但不能參與投票。

      第十四條  倫理委員會應當建立以下書面文件并執行:
      (一)倫理委員會的組成、組建和備案的規定。
      (二)倫理委員會會議日程安排、會議通知和會議審查的程序。
      (三)倫理委員會初始審查和跟蹤審查的程序。
      (四)對倫理委員會同意的試驗方案的較小修正,采用快速審查并同意的程序。
      (五)向研究者及時通知審查意見的程序。
      (六)對倫理審查意見有不同意見的復審程序。

      第十五條  倫理委員會應當保留倫理審查的全部記錄,包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會議記錄和相關往來記錄等。所有記錄應當至少保存至臨床試驗結束后5年。研究者、申辦者或者藥品監督管理部門可以要求倫理委員會提供其標準操作規程和倫理審查委員名單。

      第四章  研究者

      第十六條  研究者和臨床試驗機構應當具備的資格和要求包括:
      (一)具有在臨床試驗機構的執業資格;具備臨床試驗所需的專業知識、培訓經歷和能力;能夠根據申辦者、倫理委員會和藥品監督管理部門的要求提供最新的工作履歷和相關資格文件。

      (二)熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關資料信息。

      (三)熟悉并遵守本規范和臨床試驗相關的法律法規。

      (四)保存一份由研究者簽署的職責分工授權表。

      (五)研究者和臨床試驗機構應當接受申辦者組織的監查和稽查,以及藥品監督管理部門的檢查。

      (六)研究者和臨床試驗機構授權個人或者單位承擔臨床試驗相關的職責和功能,應當確保其具備相應資質,應當建立完整的程序以確保其執行臨床試驗相關職責和功能,產生可靠的數據。研究者和臨床試驗機構授權臨床試驗機構以外的單位承擔試驗相關的職責和功能應當獲得申辦者同意。

      第十七條  研究者和臨床試驗機構應當具有完成臨床試驗所需的必要條件:
      (一)研究者在臨床試驗約定的期限內有按照試驗方案入組足夠數量受試者的能力。

      (二)研究者在臨床試驗約定的期限內有足夠的時間實施和完成臨床試驗。

      (三)研究者在臨床試驗期間有權支配參與臨床試驗的人員,具有使用臨床試驗所需醫療設施的權限,正確、安全地實施臨床試驗。

      (四)研究者在臨床試驗期間確保所有參加臨床試驗的人員充分了解試驗方案及試驗用藥品,明確各自在試驗中的分工和職責,確保臨床試驗數據的真實、完整和準確。

      (五)研究者監管所有研究人員執行試驗方案,并采取措施實施臨床試驗的質量管理。

      (六)臨床試驗機構應當設立相應的內部管理部門,承擔臨床試驗的管理工作。

      第十八條  研究者應當給予受試者適合的醫療處理:
      (一)研究者為臨床醫生或者授權臨床醫生需要承擔所有與臨床試驗有關的醫學決策責任。

      (二)在臨床試驗和隨訪期間,對于受試者出現與試驗相關的不良事件,包括有臨床意義的實驗室異常時,研究者和臨床試驗機構應當保證受試者得到妥善的醫療處理,并將相關情況如實告知受試者。研究者意識到受試者存在合并疾病需要治療時,應當告知受試者,并關注可能干擾臨床試驗結果或者受試者安全的合并用藥。

      (三)在受試者同意的情況下,研究者可以將受試者參加試驗的情況告知相關的臨床醫生。

      (四)受試者可以無理由退出臨床試驗。研究者在尊重受試者個人權利的同時,應當盡量了解其退出理由。

      第十九條  研究者與倫理委員會的溝通包括:
      (一)臨床試驗實施前,研究者應當獲得倫理委員會的書面同意;未獲得倫理委員會書面同意前,不能篩選受試者。

      (二)臨床試驗實施前和臨床試驗過程中,研究者應當向倫理委員會提供倫理審查需要的所有文件。

      第二十條  研究者應當遵守試驗方案。
      (一)研究者應當按照倫理委員會同意的試驗方案實施臨床試驗。

      (二)未經申辦者和倫理委員會的同意,研究者不得修改或者偏離試驗方案,但不包括為了及時消除對受試者的緊急危害或者更換監查員、電話號碼等僅涉及臨床試驗管理方面的改動。

      (三)研究者或者其指定的研究人員應當對偏離試驗方案予以記錄和解釋。

      (四)為了消除對受試者的緊急危害,在未獲得倫理委員會同意的情況下,研究者修改或者偏離試驗方案,應當及時向倫理委員會、申辦者報告,并說明理由,必要時報告藥品監督管理部門。

      (五)研究者應當采取措施,避免使用試驗方案禁用的合并用藥。

      第二十一條  研究者和臨床試驗機構對申辦者提供的試驗用藥品有管理責任。
      (一)研究者和臨床試驗機構應當指派有資格的藥師或者其他人員管理試驗用藥品。

      (二)試驗用藥品在臨床試驗機構的接收、貯存、分發、回收、退還及未使用的處置等管理應當遵守相應的規定并保存記錄。
      試驗用藥品管理的記錄應當包括日期、數量、批號/序列號、有效期、分配編碼、簽名等。研究者應當保存每位受試者使用試驗用藥品數量和劑量的記錄。試驗用藥品的使用數量和剩余數量應當與申辦者提供的數量一致。

      (三)試驗用藥品的貯存應當符合相應的貯存條件。

      (四)研究者應當確保試驗用藥品按照試驗方案使用,應當向受試者說明試驗用藥品的正確使用方法。

      (五)研究者應當對生物等效性試驗的臨床試驗用藥品進行隨機抽取留樣。臨床試驗機構至少保存留樣至藥品上市后2年。臨床試驗機構可將留存樣品委托具備條件的獨立的第三方保存,但不得返還申辦者或者與其利益相關的第三方。

      第二十二條  研究者應當遵守臨床試驗的隨機化程序。
      盲法試驗應當按照試驗方案的要求實施揭盲。若意外破盲或者因嚴重不良事件等情況緊急揭盲時,研究者應當向申辦者書面說明原因。

      第二十三條  研究者實施知情同意,應當遵守赫爾辛基宣言的倫理原則,并符合以下要求:
      (一)研究者應當使用經倫理委員會同意的最新版的知情同意書和其他提供給受試者的信息。如有必要,臨床試驗過程中的受試者應當再次簽署知情同意書。

      (二)研究者獲得可能影響受試者繼續參加試驗的新信息時,應當及時告知受試者或者其監護人,并作相應記錄。

      (三)研究人員不得采用強迫、利誘等不正當的方式影響受試者參加或者繼續臨床試驗。

      (四)研究者或者指定研究人員應當充分告知受試者有關臨床試驗的所有相關事宜,包括書面信息和倫理委員會的同意意見。

      (五)知情同意書等提供給受試者的口頭和書面資料均應當采用通俗易懂的語言和表達方式,使受試者或者其監護人、見證人易于理解。

      (六)簽署知情同意書之前,研究者或者指定研究人員應當給予受試者或者其監護人充分的時間和機會了解臨床試驗的詳細情況,并詳盡回答受試者或者其監護人提出的與臨床試驗相關的問題。

      (七)受試者或者其監護人,以及執行知情同意的研究者應當在知情同意書上分別簽名并注明日期,如非受試者本人簽署,應當注明關系。

      (八)若受試者或者其監護人缺乏閱讀能力,應當有一位公正的見證人見證整個知情同意過程。研究者應當向受試者或者其監護人、見證人詳細說明知情同意書和其他文字資料的內容。如受試者或者其監護人口頭同意參加試驗,在有能力情況下應當盡量簽署知情同意書,見證人還應當在知情同意書上簽字并注明日期,以證明受試者或者其監護人就知情同意書和其他文字資料得到了研究者準確地解釋,并理解了相關內容,同意參加臨床試驗。

      (九)受試者或者其監護人應當得到已簽署姓名和日期的知情同意書原件或者副本和其他提供給受試者的書面資料,包括更新版知情同意書原件或者副本,和其他提供給受試者的書面資料的修訂文本。

      (十)受試者為無民事行為能力的,應當取得其監護人的書面知情同意;受試者為限制民事行為能力的人的,應當取得本人及其監護人的書面知情同意。當監護人代表受試者知情同意時,應當在受試者可理解的范圍內告知受試者臨床試驗的相關信息,并盡量讓受試者親自簽署知情同意書和注明日期。

      (十一)緊急情況下,參加臨床試驗前不能獲得受試者的知情同意時,其監護人可以代表受試者知情同意,若其監護人也不在場時,受試者的入選方式應當在試驗方案以及其他文件中清楚表述,并獲得倫理委員會的書面同意;同時應當盡快得到受試者或者其監護人可以繼續參加臨床試驗的知情同意。

      (十二)當受試者參加非治療性臨床試驗,應當由受試者本人在知情同意書上簽字同意和注明日期。
      只有符合下列條件,非治療臨床試驗可由監護人代表受試者知情同意:臨床試驗只能在無知情同意能力的受試者中實施;受試者的預期風險低;受試者健康的負面影響已減至最低,且法律法規不禁止該類臨床試驗的實施;該類受試者的入選已經得到倫理委員會審查同意。該類臨床試驗原則上只能在患有試驗藥物適用的疾病或者狀況的患者中實施。在臨床試驗中應當嚴密觀察受試者,若受試者出現過度痛苦或者不適的表現,應當讓其退出試驗,還應當給以必要的處置以保證受試者的安全。

      (十三)病史記錄中應當記錄受試者知情同意的具體時間和人員。

      (十四)兒童作為受試者,應當征得其監護人的知情同意并簽署知情同意書。當兒童有能力做出同意參加臨床試驗的決定時,還應當征得其本人同意,如果兒童受試者本人不同意參加臨床試驗或者中途決定退出臨床試驗時,即使監護人已經同意參加或者愿意繼續參加,也應當以兒童受試者本人的決定為準,除非在嚴重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗中,研究者、其監護人認為兒童受試者若不參加研究其生命會受到危害,這時其監護人的同意即可使患者繼續參與研究。在臨床試驗過程中,兒童受試者達到了簽署知情同意的條件,則需要由本人簽署知情同意之后方可繼續實施。

      第二十四條  知情同意書和提供給受試者的其他資料應當包括:
      (一)臨床試驗概況。
      (二)試驗目的。
      (三)試驗治療和隨機分配至各組的可能性。
      (四)受試者需要遵守的試驗步驟,包括創傷性醫療操作。
      (五)受試者的義務。
      (六)臨床試驗所涉及試驗性的內容。
      (七)試驗可能致受試者的風險或者不便,尤其是存在影響胚胎、胎兒或者哺乳嬰兒的風險時。
      (八)試驗預期的獲益,以及不能獲益的可能性。
      (九)其他可選的藥物和治療方法,及其重要的潛在獲益和風險。
      (十)受試者發生與試驗相關的損害時,可獲得補償以及治療。
      (十一)受試者參加臨床試驗可能獲得的補償。
      (十二)受試者參加臨床試驗預期的花費。
      (十三)受試者參加試驗是自愿的,可以拒絕參加或者有權在試驗任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或者報復,其醫療待遇與權益不會受到影響。
      (十四)在不違反保密原則和相關法規的情況下,監查員、稽查員、倫理委員會和藥品監督管理部門檢查人員可以查閱受試者的原始醫學記錄,以核實臨床試驗的過程和數據。
      (十五)受試者相關身份鑒別記錄的保密事宜,不公開使用。如果發布臨床試驗結果,受試者的身份信息仍保密。
      (十六)有新的可能影響受試者繼續參加試驗的信息時,將及時告知受試者或者其監護人。
      (十七)當存在有關試驗信息和受試者權益的問題,以及發生試驗相關損害時,受試者可聯系的研究者和倫理委員會及其聯系方式。
      (十八)受試者可能被終止試驗的情況以及理由。
      (十九)受試者參加試驗的預期持續時間。
      (二十)參加該試驗的預計受試者人數。

      第二十五條  試驗的記錄和報告應當符合以下要求:
      (一)研究者應當監督試驗現場的數據采集、各研究人員履行其工作職責的情況。

      (二)研究者應當確保所有臨床試驗數據是從臨床試驗的源文件和試驗記錄中獲得的,是準確、完整、可讀和及時的。源數據應當具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性。源數據的修改應當留痕,不能掩蓋初始數據,并記錄修改的理由。以患者為受試者的臨床試驗,相關的醫療記錄應當載入門診或者住院病歷系統。臨床試驗機構的信息化系統具備建立臨床試驗電子病歷條件時,研究者應當首選使用,相應的計算機化系統應當具有完善的權限管理和稽查軌跡,可以追溯至記錄的創建者或者修改者,保障所采集的源數據可以溯源。

      (三)研究者應當按照申辦者提供的指導說明填寫和修改病例報告表,確保各類病例報告表及其他報告中的數據準確、完整、清晰和及時。病例報告表中數據應當與源文件一致,若存在不一致應當做出合理的解釋。病例報告表中數據的修改,應當使初始記錄清晰可辨,保留修改軌跡,必要時解釋理由,修改者簽名并注明日期。
      申辦者應當有書面程序確保其對病例報告表的改動是必要的、被記錄的,并得到研究者的同意。研究者應當保留修改和更正的相關記錄。

      (四)研究者和臨床試驗機構應當按“臨床試驗必備文件”和藥品監督管理部門的相關要求,妥善保存試驗文檔。

      (五)在臨床試驗的信息和受試者信息處理過程中應當注意避免信息的非法或者未授權的查閱、公開、散播、修改、損毀、丟失。臨床試驗數據的記錄、處理和保存應當確保記錄和受試者信息的保密性。

      (六)申辦者應當與研究者和臨床試驗機構就必備文件保存時間、費用和到期后的處理在合同中予以明確。
      (七)根據監查員、稽查員、倫理委員會或者藥品監督管理部門的要求,研究者和臨床試驗機構應當配合并提供所需的與試驗有關的記錄。

      第二十六條  研究者的安全性報告應當符合以下要求:
      除試驗方案或者其他文件(如研究者手冊)中規定不需立即報告的嚴重不良事件外,研究者應當立即向申辦者書面報告所有嚴重不良事件,隨后應當及時提供詳盡、書面的隨訪報告。嚴重不良事件報告和隨訪報告應當注明受試者在臨床試驗中的鑒認代碼,而不是受試者的真實姓名、公民身份號碼和住址等身份信息。試驗方案中規定的、對安全性評價重要的不良事件和實驗室異常值,應當按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告。

      涉及死亡事件的報告,研究者應當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料,如尸檢報告和最終醫學報告。

      研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關安全性信息后應當及時簽收閱讀,并考慮受試者的治療,是否進行相應調整,必要時盡早與受試者溝通,并應當向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預期嚴重不良反應。

      第二十七條  提前終止或者暫停臨床試驗時,研究者應當及時通知受試者,并給予受試者適當的治療和隨訪。此外:
      (一)研究者未與申辦者商議而終止或者暫停臨床試驗,研究者應當立即向臨床試驗機構、申辦者和倫理委員會報告,并提供詳細的書面說明。

      (二)申辦者終止或者暫停臨床試驗,研究者應當立即向臨床試驗機構、倫理委員會報告,并提供詳細書面說明。

      (三)倫理委員會終止或者暫停已經同意的臨床試驗,研究者應當立即向臨床試驗機構、申辦者報告,并提供詳細書面說明。

      第二十八條  研究者應當提供試驗進展報告。
      (一)研究者應當向倫理委員會提交臨床試驗的年度報告,或者應當按照倫理委員會的要求提供進展報告。

      (二)出現可能顯著影響臨床試驗的實施或者增加受試者風險的情況,研究者應當盡快向申辦者、倫理委員會和臨床試驗機構書面報告。

      (三)臨床試驗完成后,研究者應當向臨床試驗機構報告;研究者應當向倫理委員會提供臨床試驗結果的摘要,向申辦者提供藥品監督管理部門所需要的臨床試驗相關報告。

      第五章  申辦者

      第二十九條  申辦者應當把保護受試者的權益和安全以及臨床試驗結果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮。

      第三十條  申辦者應當建立臨床試驗的質量管理體系。
      申辦者的臨床試驗的質量管理體系應當涵蓋臨床試驗的全過程,包括臨床試驗的設計、實施、記錄、評估、結果報告和文件歸檔。質量管理包括有效的試驗方案設計、收集數據的方法及流程、對于臨床試驗中做出決策所必須的信息采集。

      臨床試驗質量保證和質量控制的方法應當與臨床試驗內在的風險和所采集信息的重要性相符。申辦者應當保證臨床試驗各個環節的可操作性,試驗流程和數據采集避免過于復雜。試驗方案、病例報告表及其他相關文件應當清晰、簡潔和前后一致。

      申辦者應當履行管理職責。根據臨床試驗需要可建立臨床試驗的研究和管理團隊,以指導、監督臨床試驗實施。研究和管理團隊內部的工作應當及時溝通。在藥品監督管理部門檢查時,研究和管理團隊均應當派員參加。

      第三十一條  申辦者基于風險進行質量管理。
      (一)試驗方案制定時應當明確保護受試者權益和安全以及保證臨床試驗結果可靠的關鍵環節和數據。

      (二)應當識別影響到臨床試驗關鍵環節和數據的風險。該風險應當從兩個層面考慮:系統層面,如設施設備、標準操作規程、計算機化系統、人員、供應商;臨床試驗層面,如試驗藥物、試驗設計、數據收集和記錄、知情同意過程。

      (三)風險評估應當考慮在現有風險控制下發生差錯的可能性;該差錯對保護受試者權益和安全,以及數據可靠性的影響;該差錯被監測到的程度。

      (四)應當識別可減少或者可被接受的風險。減少風險的控制措施應當體現在試驗方案的設計和實施、監查計劃、各方職責明確的合同、標準操作規程的依從性,以及各類培訓。
      預先設定質量風險的容忍度時,應當考慮變量的醫學和統計學特點及統計設計,以鑒別影響受試者安全和數據可靠的系統性問題。出現超出質量風險的容忍度的情況時,應當評估是否需要采取進一步的措施。

      (五)臨床試驗期間,質量管理應當有記錄,并及時與相關各方溝通,促使風險評估和質量持續改進。

      (六)申辦者應當結合臨床試驗期間的新知識和經驗,定期評估風險控制措施,以確?,F行的質量管理的有效性和適用性。

      (七)申辦者應當在臨床試驗報告中說明所采用的質量管理方法,并概述嚴重偏離質量風險的容忍度的事件和補救措施。

      第三十二條  申辦者的質量保證和質量控制應當符合以下要求:
      (一)申辦者負責制定、實施和及時更新有關臨床試驗質量保證和質量控制系統的標準操作規程,確保臨床試驗的實施、數據的產生、記錄和報告均遵守試驗方案、本規范和相關法律法規的要求。

      (二)臨床試驗和實驗室檢測的全過程均需嚴格按照質量管理標準操作規程進行。數據處理的每個階段均有質量控制,以保證所有數據是可靠的,數據處理過程是正確的。

      (三)申辦者應當與研究者和臨床試驗機構等所有參加臨床試驗的相關單位簽訂合同,明確各方職責。

      (四)申辦者與各相關單位簽訂的合同中應當注明申辦者的監查和稽查、藥品監督管理部門的檢查可直接去到試驗現場,查閱源數據、源文件和報告。

      第三十三條  申辦者委托合同研究組織應當符合以下要求:
      (一)申辦者可以將其臨床試驗的部分或者全部工作和任務委托給合同研究組織,但申辦者仍然是臨床試驗數據質量和可靠性的最終責任人,應當監督合同研究組織承擔的各項工作。合同研究組織應當實施質量保證和質量控制。

      (二)申辦者委托給合同研究組織的工作應當簽訂合同。合同中應當明確以下內容:委托的具體工作以及相應的標準操作規程;申辦者有權確認被委托工作執行標準操作規程的情況;對被委托方的書面要求;被委托方需要提交給申辦者的報告要求;與受試者的損害賠償措施相關的事項;其他與委托工作有關的事項。合同研究組織如存在任務轉包,應當獲得申辦者的書面批準。

      (三)未明確委托給合同研究組織的工作和任務,其職責仍由申辦者負責。

      (四)本規范中對申辦者的要求,適用于承擔申辦者相關工作和任務的合同研究組織。

      第三十四條  申辦者應當指定有能力的醫學專家及時對臨床試驗的相關醫學問題進行咨詢。

      第三十五條  申辦者應當選用有資質的生物統計學家、臨床藥理學家和臨床醫生等參與試驗,包括設計試驗方案和病例報告表、制定統計分析計劃、分析數據、撰寫中期和最終的試驗總結報告。

      第三十六條  申辦者在試驗管理、數據處理與記錄保存中應當符合以下要求:
      (一)申辦者應當選用有資質的人員監督臨床試驗的實施、數據處理、數據核對、統計分析和試驗總結報告的撰寫。

      (二)申辦者可以建立獨立的數據監查委員會,以定期評價臨床試驗的進展情況,包括安全性數據和重要的有效性終點數據。獨立的數據監查委員會可以建議申辦者是否可以繼續實施、修改或者停止正在實施的臨床試驗。獨立的數據監查委員會應當有書面的工作流程,應當保存所有相關會議記錄。

      (三)申辦者使用的電子數據管理系統,應當通過可靠的系統驗證,符合預先設置的技術性能,以保證試驗數據的完整、準確、可靠,并保證在整個試驗過程中系統始終處于驗證有效的狀態。

      (四)電子數據管理系統應當具有完整的使用標準操作規程,覆蓋電子數據管理的設置、安裝和使用;標準操作規程應當說明該系統的驗證、功能測試、數據采集和處理、系統維護、系統安全性測試、變更控制、數據備份、恢復、系統的應急預案和軟件報廢;標準操作規程應當明確使用計算機化系統時,申辦者、研究者和臨床試驗機構的職責。所有使用計算機化系統的人員應當經過培訓。

      (五)計算機化系統數據修改的方式應當預先規定,其修改過程應當完整記錄,原數據(如保留電子數據稽查軌跡、數據軌跡和編輯軌跡)應當保留;電子數據的整合、內容和結構應當有明確規定,以確保電子數據的完整性;當計算機化系統出現變更時,如軟件升級或者數據轉移等,確保電子數據的完整性更為重要。
      若數據處理過程中發生數據轉換,確保轉換后的數據與原數據一致,和該數據轉化過程的可見性。

      (六)保證電子數據管理系統的安全性,未經授權的人員不能訪問;保存被授權修改數據人員的名單;電子數據應當及時備份;盲法設計的臨床試驗,應當始終保持盲法狀態,包括數據錄入和處理。

      (七)申辦者應當使用受試者鑒認代碼,鑒別每一位受試者所有臨床試驗數據。盲法試驗揭盲以后,申辦者應當及時把受試者的試驗用藥品情況書面告知研究者。

      (八)申辦者應當保存與申辦者相關的臨床試驗數據,有些參加臨床試驗的相關單位獲得的其他數據,也應當作為申辦者的特定數據保留在臨床試驗必備文件內。

      (九)申辦者暫?;蛘咛崆敖K止實施中的臨床試驗,應當通知所有相關的研究者和臨床試驗機構和藥品監督管理部門。

      (十)試驗數據所有權的轉移,需符合相關法律法規的要求。

      (十一)申辦者應當書面告知研究者和臨床試驗機構對試驗記錄保存的要求;當試驗相關記錄不再需要時,申辦者也應當書面告知研究者和臨床試驗機構。

      第三十七條  申辦者選擇研究者應當符合以下要求:
      (一)申辦者負責選擇研究者和臨床試驗機構。研究者均應當經過臨床試驗的培訓、有臨床試驗的經驗,有足夠的醫療資源完成臨床試驗。多個臨床試驗機構參加的臨床試驗,如需選擇組長單位由申辦者負責。

      (二)涉及醫學判斷的樣本檢測實驗室,應當符合相關規定并具備相應資質。臨床試驗中采集標本的管理、檢測、運輸和儲存應當保證質量。禁止實施與倫理委員會同意的試驗方案無關的生物樣本檢測(如基因等)。臨床試驗結束后,剩余標本的繼續保存或者將來可能被使用等情況,應當由受試者簽署知情同意書,并說明保存的時間和數據的保密性問題,以及在何種情況下數據和樣本可以和其他研究者共享等。

      (三)申辦者應當向研究者和臨床試驗機構提供試驗方案和最新的研究者手冊,并應當提供足夠的時間讓研究者和臨床試驗機構審議試驗方案和相關資料。

      第三十八條  臨床試驗各方參與臨床試驗前,申辦者應當明確其職責,并在簽訂的合同中注明。

      第三十九條  申辦者應當采取適當方式保證可以給予受試者和研究者補償或者賠償。
      (一)申辦者應當向研究者和臨床試驗機構提供與臨床試驗相關的法律上、經濟上的保險或者保證,并與臨床試驗的風險性質和風險程度相適應。但不包括研究者和臨床試驗機構自身的過失所致的損害。

      (二)申辦者應當承擔受試者與臨床試驗相關的損害或者死亡的診療費用,以及相應的補償。申辦者和研究者應當及時兌付給予受試者的補償或者賠償。

      (三)申辦者提供給受試者補償的方式方法,應當符合相關的法律法規。

      (四)申辦者應當免費向受試者提供試驗用藥品,支付與臨床試驗相關的醫學檢測費用。

      第四十條  申辦者與研究者和臨床試驗機構簽訂的合同,應當明確試驗各方的責任、權利和利益,以及各方應當避免的、可能的利益沖突。合同的試驗經費應當合理,符合市場規律。申辦者、研究者和臨床試驗機構應當在合同上簽字確認。
      合同內容中應當包括:臨床試驗的實施過程中遵守本規范及相關的臨床試驗的法律法規;執行經過申辦者和研究者協商確定的、倫理委員會同意的試驗方案;遵守數據記錄和報告程序;同意監查、稽查和檢查;臨床試驗相關必備文件的保存及其期限;發表文章、知識產權等的約定。

      第四十一條  臨床試驗開始前,申辦者應當向藥品監督管理部門提交相關的臨床試驗資料,并獲得臨床試驗的許可或者完成備案。遞交的文件資料應當注明版本號及版本日期。

      第四十二條  申辦者應當從研究者和臨床試驗機構獲取倫理委員會的名稱和地址、參與項目審查的倫理委員會委員名單、符合本規范及相關法律法規的審查聲明,以及倫理委員會審查同意的文件和其他相關資料。

      第四十三條  申辦者在擬定臨床試驗方案時,應當有足夠的安全性和有效性數據支持其給藥途徑、給藥劑量和持續用藥時間。當獲得重要的新信息時,申辦者應當及時更新研究者手冊。

      第四十四條  試驗用藥品的制備、包裝、標簽和編碼應當符合以下要求:
      (一)試驗藥物制備應當符合臨床試驗用藥品生產質量管理相關要求;試驗用藥品的包裝標簽上應當標明僅用于臨床試驗、臨床試驗信息和臨床試驗用藥品信息;在盲法試驗中能夠保持盲態。

      (二)申辦者應當明確規定試驗用藥品的貯存溫度、運輸條件(是否需要避光)、貯存時限、藥物溶液的配制方法和過程,及藥物輸注的裝置要求等。試驗用藥品的使用方法應當告知試驗的所有相關人員,包括監查員、研究者、藥劑師、藥物保管人員等。

      (三)試驗用藥品的包裝,應當能確保藥物在運輸和貯存期間不被污染或者變質。

      (四)在盲法試驗中,試驗用藥品的編碼系統應當包括緊急揭盲程序,以便在緊急醫學狀態時能夠迅速識別何種試驗用藥品,而不破壞臨床試驗的盲態。

      第四十五條  試驗用藥品的供給和管理應當符合以下要求:
      (一)申辦者負責向研究者和臨床試驗機構提供試驗用藥品。

      (二)申辦者在臨床試驗獲得倫理委員會同意和藥品監督管理部門許可或者備案之前,不得向研究者和臨床試驗機構提供試驗用藥品。

      (三)申辦者應當向研究者和臨床試驗機構提供試驗用藥品的書面說明,說明應當明確試驗用藥品的使用、貯存和相關記錄。申辦者制定試驗用藥品的供給和管理規程,包括試驗用藥品的接收、貯存、分發、使用及回收等。從受試者處回收以及研究人員未使用試驗用藥品應當返還申辦者,或者經申辦者授權后由臨床試驗機構進行銷毀。

      (四)申辦者應當確保試驗用藥品及時送達研究者和臨床試驗機構,保證受試者及時使用;保存試驗用藥品的運輸、接收、分發、回收和銷毀記錄;建立試驗用藥品回收管理制度,保證缺陷產品的召回、試驗結束后的回收、過期后回收;建立未使用試驗用藥品的銷毀制度。所有試驗用藥品的管理過程應當有書面記錄,全過程計數準確。

      (五)申辦者應當采取措施確保試驗期間試驗用藥品的穩定性。試驗用藥品的留存樣品保存期限,在試驗用藥品貯存時限內,應當保存至臨床試驗數據分析結束或者相關法規要求的時限,兩者不一致時取其中較長的時限。

      第四十六  申辦者應當明確試驗記錄的查閱權限。
      (一)申辦者應當在試驗方案或者合同中明確研究者和臨床試驗機構允許監查員、稽查員、倫理委員會的審查者及藥品監督管理部門的檢查人員,能夠直接查閱臨床試驗相關的源數據和源文件。

      (二)申辦者應當確認每位受試者均以書面形式同意監查員、稽查員、倫理委員會的審查者及藥品監督管理部門的檢查人員直接查閱其與臨床試驗有關的原始醫學記錄。

      第四十七條  申辦者負責藥物試驗期間試驗用藥品的安全性評估。申辦者應當將臨床試驗中發現的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的問題,及時通知研究者和臨床試驗機構、藥品監督管理部門。

      第四十八條  申辦者應當按照要求和時限報告藥物不良反應。
      (一)申辦者收到任何來源的安全性相關信息后,均應當立即分析評估,包括嚴重性、與試驗藥物的相關性以及是否為預期事件等。申辦者應當將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會;申辦者應當向藥品監督管理部門和衛生健康主管部門報告可疑且非預期嚴重不良反應。

      (二)申辦者提供的藥物研發期間安全性更新報告應當包括臨床試驗風險與獲益的評估,有關信息通報給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會。

      第四十九條  臨床試驗的監查應當符合以下要求:
      (一)監查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權益,保證試驗記錄與報告的數據準確、完整,保證試驗遵守已同意的方案、本規范和相關法規。

      (二)申辦者委派的監查員應當受過相應的培訓,具備醫學、藥學等臨床試驗監查所需的知識,能夠有效履行監查職責。

      (三)申辦者應當建立系統的、有優先順序的、基于風險評估的方法,對臨床試驗實施監查。監查的范圍和性質可具有靈活性,允許采用不同的監查方法以提高監查的效率和有效性。申辦者應當將選擇監查策略的理由寫在監查計劃中。

      (四)申辦者制定監查計劃。監查計劃應當特別強調保護受試者的權益,保證數據的真實性,保證應對臨床試驗中的各類風險。監查計劃應當描述監查的策略、對試驗各方的監查職責、監查的方法,以及應用不同監查方法的原因。監查計劃應當強調對關鍵數據和流程的監查。監查計劃應當遵守相關法律法規。

      (五)申辦者應當制定監查標準操作規程,監查員在監查工作中應當執行標準操作規程。

      (六)申辦者應當實施臨床試驗監查,監查的范圍和性質取決于臨床試驗的目的、設計、復雜性、盲法、樣本大小和臨床試驗終點等。

      (七)現場監查和中心化監查應當基于臨床試驗的風險結合進行?,F場監查是在臨床試驗現場進行監查,通常應當在臨床試驗開始前、實施中和結束后進行。中心化監查是及時的對正在實施的臨床試驗進行遠程評估,以及匯總不同的臨床試驗機構采集的數據進行遠程評估。中心化監查的過程有助于提高臨床試驗的監查效果,是對現場監查的補充。
      中心化監查中應用統計分析可確定數據的趨勢,包括不同的臨床試驗機構內部和臨床試驗機構間的數據范圍及一致性,并能分析數據的特點和質量,有助于選擇監查現場和監查程序。

      (八)特殊情況下,申辦者可以將監查與其他的試驗工作結合進行,如研究人員培訓和會議。監查時,可采用統計學抽樣調查的方法核對數據。

      第五十條  監查員的職責包括:
      (一)監查員應當熟悉試驗用藥品的相關知識,熟悉試驗方案、知情同意書及其他提供給受試者的書面資料的內容,熟悉臨床試驗標準操作規程和本規范等相關法規。

      (二)監查員應當按照申辦者的要求認真履行監查職責,確保臨床試驗按照試驗方案正確地實施和記錄。

      (三)監查員是申辦者和研究者之間的主要聯系人。在臨床試驗前確認研究者具備足夠的資質和資源來完成試驗,臨床試驗機構具備完成試驗的適當條件,包括人員配備與培訓情況,實驗室設備齊全、運轉良好,具備各種與試驗有關的檢查條件。

      (四)監查員應當核實臨床試驗過程中試驗用藥品在有效期內、保存條件可接受、供應充足;試驗用藥品是按照試驗方案規定的劑量只提供給合適的受試者;受試者收到正確使用、處理、貯存和歸還試驗用藥品的說明;臨床試驗機構接收、使用和返還試驗用藥品有適當的管控和記錄;臨床試驗機構對未使用的試驗用藥品的處置符合相關法律法規和申辦者的要求。

      (五)監查員核實研究者在臨床試驗實施中對試驗方案的執行情況;確認在試驗前所有受試者或者其監護人均簽署了知情同意書;確保研究者收到最新版的研究者手冊、所有試驗相關文件、試驗必須用品,并按照相關法律法規的要求實施;保證研究人員對臨床試驗有充分的了解。

      (六)監查員核實研究人員履行試驗方案和合同中規定的職責,以及這些職責是否委派給未經授權的人員;確認入選的受試者合格并匯報入組率及臨床試驗的進展情況;確認數據的記錄與報告正確完整,試驗記錄和文件實時更新、保存完好;核實研究者提供的所有醫學報告、記錄和文件都是可溯源的、清晰的、同步記錄的、原始的、準確的和完整的、注明日期和試驗編號的。

      (七)監查員核對病例報告表錄入的準確性和完整性,并與源文件比對。監查員應當注意核對試驗方案規定的數據在病例報告表中有準確記錄,并與源文件一致;確認受試者的劑量改變、治療變更、不良事件、合并用藥、并發癥、失訪、檢查遺漏等在病例報告表中均有記錄;確認研究者未能做到的隨訪、未實施的試驗、未做的檢查,以及是否對錯誤、遺漏做出糾正等在病例報告表中均有記錄;核實入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中均有記錄并說明。

      (八)監查員對病例報告表的填寫錯誤、遺漏或者字跡不清楚應當通知研究者;監查員應當確保所作的更正、添加或者刪除是由研究者或者被授權人操作,并且有修改人簽名、注明日期,必要時說明修改理由。

      (九)監查員確認不良事件按照相關法律法規、試驗方案、倫理委員會、申辦者的要求,在規定的期限內進行了報告。

      (十)監查員確認研究者是否按照本規范保存了必備文件。

      (十一)監查員對偏離試驗方案、標準操作規程、相關法律法規要求的情況,應當及時與研究者溝通,并采取適當措施防止再次發生。

      第五十一條  監查員在每次監查后,應當及時書面報告申辦者;報告應當包括監查日期、地點、監查員姓名、監查員接觸的研究者和其他人員的姓名等;報告應當包括監查工作的摘要、發現臨床試驗中問題和事實陳述、與試驗方案的偏離和缺陷,以及監查結論;報告應當說明對監查中發現的問題已采取的或者擬采用的糾正措施,為確保試驗遵守試驗方案實施的建議;報告應該提供足夠的細節,以便審核是否符合監查計劃。中心化監查報告可以與現場監查報告分別提交。申辦者應當對監查報告中的問題審核和跟進,并形成文件保存。

      第五十二條  臨床試驗的稽查應當符合以下要求:
      (一)申辦者為評估臨床試驗的實施和對法律法規的依從性,可以在常規監查之外開展稽查。

      (二)申辦者選定獨立于臨床試驗的人員擔任稽查員,不能是監查人員兼任?;閱T應當經過相應的培訓和具有稽查經驗,能夠有效履行稽查職責。

      (三)申辦者應當制定臨床試驗和試驗質量管理體系的稽查規程,確保臨床試驗中稽查規程的實施。該規程應當擬定稽查目的、稽查方法、稽查次數和稽查報告的格式內容?;閱T在稽查過程中觀察和發現的問題均應當有書面記錄。

      (四)申辦者制定稽查計劃和規程,應當依據向藥品監督管理部門提交的資料內容、臨床試驗中受試者的例數、臨床試驗的類型和復雜程度、影響受試者的風險水平和其他已知的相關問題。

      (五)藥品監督管理部門根據工作需要,可以要求申辦者提供稽查報告。

      (六)必要時申辦者應當提供稽查證明。

      第五十三條  申辦者應當保證臨床試驗的依從性。
      (一)發現研究者、臨床試驗機構、申辦者的人員在臨床試驗中不遵守試驗方案、標準操作規程、本規范、相關法律法規時,申辦者應當立即采取措施予以糾正,保證臨床試驗的良好依從性。

      (二)發現重要的依從性問題時,可能對受試者安全和權益,或者對臨床試驗數據可靠性產生重大影響的,申辦者應當及時進行根本原因分析,采取適當的糾正和預防措施。若違反試驗方案或者本規范的問題嚴重時,申辦者可追究相關人員的責任,并報告藥品監督管理部門。

      (三)發現研究者、臨床試驗機構有嚴重的或者勸阻不改的不依從問題時,申辦者應當終止該研究者、臨床試驗機構繼續參加臨床試驗,并及時書面報告藥品監督管理部門。同時,申辦者和研究者應當采取相應的緊急安全性措施,以保護受試者的安全和權益。

      第五十四條  申辦者提前終止或者暫停臨床試驗,應當立即告知研究者和臨床試驗機構、藥品監督管理部門,并說明理由。

      第五十五條  臨床試驗完成或者提前終止,申辦者應當按照相關法律法規要求向藥品監督管理部門提交臨床試驗報告。臨床試驗總結報告應當全面、完整、準確反映臨床試驗結果,臨床試驗總結報告安全性、有效性數據應當與臨床試驗源數據一致。

      第五十六條  申辦者開展多中心試驗應當符合以下要求:
      (一)申辦者應當確保參加臨床試驗的各中心均能遵守試驗方案。

      (二)申辦者應當向各中心提供相同的試驗方案。各中心按照方案遵守相同的臨床和實驗室數據的統一評價標準和病例報告表的填寫指導說明。

      (三)各中心應當使用相同的病例報告表,以記錄在臨床試驗中獲得的試驗數據。申辦者若需要研究者增加收集試驗數據,在試驗方案中應當表明此內容,申辦者向研究者提供附加的病例報告表。

      (四)在臨床試驗開始前,應當有書面文件明確參加臨床試驗的各中心研究者的職責。

      (五)申辦者應當確保各中心研究者之間的溝通。

      第六章  試驗方案

      第五十七條  試驗方案通常包括基本信息、研究背景資料、試驗目的、試驗設計、實施方式(方法、內容、步驟)等內容。

      第五十八條  試驗方案中基本信息一般包含:
      (一)試驗方案標題、編號、版本號和日期。
      (二)申辦者的名稱和地址。
      (三)申辦者授權簽署、修改試驗方案的人員姓名、職務和單位。
      (四)申辦者的醫學專家姓名、職務、所在單位地址和電話。
      (五)研究者姓名、職稱、職務,臨床試驗機構的地址和電話。
      (六)參與臨床試驗的單位及相關部門名稱、地址。

      第五十九條  試驗方案中研究背景資料通常包含:
      (一)試驗用藥品名稱與介紹。
      (二)試驗藥物在非臨床研究和臨床研究中與臨床試驗相關、具有潛在臨床意義的發現。
      (三)對受試人群的已知和潛在的風險和獲益。
      (四)試驗用藥品的給藥途徑、給藥劑量、給藥方法及治療時程的描述,并說明理由。
      (五)強調臨床試驗需要按照試驗方案、本規范及相關法律法規實施。
      (六)臨床試驗的目標人群。
      (七)臨床試驗相關的研究背景資料、參考文獻和數據來源。

      第六十條  試驗方案中應當詳細描述臨床試驗的目的。

      第六十一條  臨床試驗的科學性和試驗數據的可靠性,主要取決于試驗設計,試驗設計通常包括:
      (一)明確臨床試驗的主要終點和次要終點。
      (二)對照組選擇的理由和試驗設計的描述(如雙盲、安慰劑對照、平行組設計),并對研究設計、流程和不同階段以流程圖形式表示。
      (三)減少或者控制偏倚所采取的措施,包括隨機化和盲法的方法和過程。采用單盲或者開放性試驗需要說明理由和控制偏倚的措施。
      (四)治療方法、試驗用藥品的劑量、給藥方案;試驗用藥品的劑型、包裝、標簽。
      (五)受試者參與臨床試驗的預期時長和具體安排,包括隨訪等。
      (六)受試者、部分臨床試驗及全部臨床試驗的“暫停試驗標準”、“終止試驗標準”。
      (七)試驗用藥品管理流程。
      (八)盲底保存和揭盲的程序。
      (九)明確何種試驗數據可作為源數據直接記錄在病例報告表中。

      第六十二條  試驗方案中通常包括臨床和實驗室檢查的項目內容。

      第六十三條  受試者的選擇和退出通常包括:
      (一)受試者的入選標準。
      (二)受試者的排除標準。
      (三)受試者退出臨床試驗的標準和程序。

      第六十四條  受試者的治療通常包括:
      (一)受試者在臨床試驗各組應用的所有試驗用藥品名稱、給藥劑量、給藥方案、給藥途徑和治療時間以及隨訪期限。
      (二)臨床試驗前和臨床試驗中允許的合并用藥(包括急救治療用藥)或者治療,和禁止使用的藥物或者治療。
      (三)評價受試者依從性的方法。

      第六十五條  制定明確的訪視和隨訪計劃,包括臨床試驗期間、臨床試驗終點、不良事件評估及試驗結束后的隨訪和醫療處理。

      第六十六條  有效性評價通常包括:
      (一)詳細描述臨床試驗的有效性指標。
      (二)詳細描述有效性指標的評價、記錄、分析方法和時間點。
      第六十七條  安全性評價通常包括:
      (一)詳細描述臨床試驗的安全性指標。
      (二)詳細描述安全性指標的評價、記錄、分析方法和時間點。
      (三)不良事件和伴隨疾病的記錄和報告程序。
      (四)不良事件的隨訪方式與期限。

      第六十八條  統計通常包括:
      (一)確定受試者樣本量,并根據前期試驗或者文獻數據說明理由。
      (二)顯著性水平,如有調整說明考慮。
      (三)說明主要評價指標的統計假設,包括原假設和備擇假設,簡要描述擬采用的具體統計方法和統計分析軟件。若需要進行期中分析,應當說明理由、分析時點及操作規程。
      (四)缺失數據、未用數據和不合邏輯數據的處理方法。
      (五)明確偏離原定統計分析計劃的修改程序。
      (六)明確定義用于統計分析的受試者數據集,包括所有參加隨機化的受試者、所有服用過試驗用藥品的受試者、所有符合入選的受試者和可用于臨床試驗結果評價的受試者。

      第六十九條  試驗方案中應當包括實施臨床試驗質量控制和質量保證。

      第七十條  試驗方案中通常包括該試驗相關的倫理學問題的考慮。

      第七十一條  試驗方案中通常說明試驗數據的采集與管理流程、數據管理與采集所使用的系統、數據管理各步驟及任務,以及數據管理的質量保障措施。

      第七十二條  如果合同或者協議沒有規定,試驗方案中通常包括臨床試驗相關的直接查閱源文件、數據處理和記錄保存、財務和保險。

      第七章  研究者手冊

      第七十三條  申辦者提供的《研究者手冊》是關于試驗藥物的藥學、非臨床和臨床資料的匯編,其內容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的資料和數據。研究者手冊目的是幫助研究者和參與試驗的其他人員更好地理解和遵守試驗方案,幫助研究者理解試驗方案中諸多關鍵的基本要素,包括臨床試驗的給藥劑量、給藥次數、給藥間隔時間、給藥方式等,主要和次要療效指標和安全性的觀察和監測。

      第七十四條  已上市藥品實施臨床試驗,研究者已充分了解其藥理學等相關知識時,可以簡化研究者手冊??蓱盟幤氛f明書等形式替代研究者手冊的部分內容,只需要向研究者提供臨床試驗相關的、重要的、以及試驗藥物最近的、綜合性的、詳細的信息。

      第七十五條  申辦者應當制定研究者手冊修訂的書面程序。在臨床試驗期間至少一年審閱研究者手冊一次。申辦者根據臨床試驗的研發步驟和臨床試驗過程中獲得的相關藥物安全性和有效性的新信息,在研究者手冊更新之前,應當先告知研究者,必要時與倫理委員會、藥品監督管理部門溝通。申辦者負責更新研究者手冊并及時送達研究者,研究者負責將更新的手冊遞交倫理委員會。

      第七十六條  研究者手冊的扉頁寫明申辦者的名稱、試驗藥物的編號或者名稱、版本號、發布日期、替換版本號、替換日期。

      第七十七條  研究者手冊應當包括:
      (一)目錄條目:保密性說明、簽字頁、目錄、摘要、前言、試驗藥物的物理學、化學、藥學特性和結構式、非臨床研究(非臨床藥理學、動物體內藥代動力學、毒理學)、人體內作用(人體內的藥代動力學、安全性和有效性、上市使用情況)、數據概要和研究者指南、注意事項、參考資料(已發表文獻、報告,在每一章節末列出)。

      (二)摘要:重點說明試驗藥物研發過程中具重要意義的物理學、化學、藥學、藥理學、毒理學、藥代動力學和臨床等信息內容。

      (三)前言:簡要說明試驗藥物的化學名稱或者已批準的通用名稱、批準的商品名;試驗藥物的所有活性成分、藥理學分類、及其在同類藥品中的預期地位(如優勢);試驗藥物實施臨床試驗的立題依據;擬定的試驗藥物用于疾病的預防、診斷和治療。前言中應當說明評價試驗藥物的常規方法。

      (四)在研究者手冊中應當清楚說明試驗用藥品的化學式、結構式,簡要描述其理化和藥學特性。說明試驗藥物的貯存方法和使用方法。試驗藥物的制劑信息可能影響臨床試驗時,應當說明輔料成分及配方理由,以便確保臨床試驗采取必要的安全性措施。

      (五)若試驗藥物與其他已知藥物的結構相似,應當予以說明。

      (六)非臨床研究介紹:簡要描述試驗藥物非臨床研究的藥理學、毒理學、藥代動力學研究發現的相關結果。說明這些非臨床研究的方法學、研究結果,討論這些發現對人體臨床治療意義的提示、對人體可能的不利作用和對人體非預期效應的相關性。

      (七)研究者手冊應當提供非臨床研究中的信息:試驗動物的種屬、每組動物的數目和性別、給藥劑量單位、給藥劑量間隔、給藥途徑、給藥持續時間、系統分布資料、暴露后隨訪期限。研究結果應當包括試驗藥物藥理效應、毒性效應的特性和頻度;藥理效應、毒性效應的嚴重性或者強度;起效時間;藥效的可逆性;藥物作用持續時間和劑量反應。應當討論非臨床研究中最重要的發現,如量效反應、與人體可能的相關性及可能實施人體研究的多方面問題。若同一種屬動物的有效劑量、非毒性劑量的結果可以進行比較研究,則該結果可用于治療指數的討論,并說明研究結果與擬定的人用劑量的相關性。比較研究盡可能基于血液或者器官組織水平。

      (八)非臨床的藥理學研究介紹:應當包括試驗藥物的藥理學方面的摘要,如可能,還應當包括試驗藥物在動物體內的重要代謝研究。摘要中應當包括評價試驗藥物潛在治療活性(如有效性模型,受體結合和特異性)的研究,以及評價試驗藥物安全性的研究(如不同于評價治療作用的評價藥理學作用的專門研究)。

      (九)動物的藥代動力學介紹:應當包括試驗藥物在所研究種屬動物中的藥代動力學、生物轉化以及分布的摘要。對發現的討論應當說明試驗藥物的吸收、局部以及系統的生物利用度及其代謝,以及它們與動物種屬藥理學和毒理學發現的關系。

      (十)毒理學介紹:在不同動物種屬中相關研究所發現的毒理學作用摘要應當包括單劑量給藥、重復給藥、致癌性、特殊毒理研究(如刺激性和致敏性)、生殖毒性、遺傳毒性(致突變性)等方面。

      (十一)人體內作用:應當充分討論試驗藥物在人體的已知作用,包括藥代動力學、藥效學、劑量反應、安全性、有效性和其他藥理學領域的信息。應當盡可能提供已完成的所有試驗藥物臨床試驗的摘要。還應當提供臨床試驗以外的試驗藥物的使用情況,如上市期間的經驗。

      (十二)試驗藥物在人體的藥代動力學信息摘要,包括藥代動力學(吸收和代謝,血漿蛋白結合,分布和消除);試驗藥物的一個參考劑型的生物利用度(絕對、相對生物利用度);人群亞組(如性別、年齡和臟器功能受損);相互作用(如藥物-藥物相互作用和食物的作用);其他藥代動力學數據(如在臨床試驗期間完成的群體研究結果)。

      (十三)試驗藥物安全性和有效性:應當提供從前期人體試驗中得到的關于試驗藥物(包括代謝物)的安全性、藥效學、有效性和劑量反應信息的摘要并討論。如果已經完成多項臨床試驗,應當將多個研究和亞組人群的安全性和有效性數據匯總??煽紤]將所有臨床試驗的藥物不良反應(包括所有被研究的適應癥)以表格等形式清晰概述。應當討論適應癥或者亞組之間藥物不良反應類型及發生率的重要差異。

      (十四)上市使用情況:應當說明試驗藥物已經上市或者已獲批準的主要國家和地區。從上市使用中得到的重要信息(如處方、劑量、給藥途徑和藥物不良反應)應當予以概述。應當說明試驗用藥品沒有獲得批準上市或者退出上市的主要國家和地區。

      (十五)數據概要和研究者指南:應當對非臨床和臨床數據進行全面分析討論,就各種來源的有關試驗藥物不同方面的信息進行概述,幫助研究者預見到藥物不良反應或者臨床試驗中的其他問題。

      (十六)研究者手冊應當讓研究者清楚的理解臨床試驗可能的風險和不良反應,以及可能需要的特殊檢查、觀察項目和防范措施;這種理解是基于從研究者手冊獲得的關于試驗藥物的物理、化學、藥學、藥理、毒理和臨床資料。根據前期人體應用的經驗和試驗藥物的藥理學,也應當向研究者提供可能的過量服藥和藥物不良反應的識別和處理措施的指導。

      (十七)中藥民族藥研究者手冊的內容參考以上要求制定。還應當注明組方理論依據、篩選信息、配伍、功能、主治、已有的人用藥經驗、藥材基原和產地等;來源于古代經典名方的中藥復方制劑,注明其出處;相關藥材及處方等資料。

      第八章  必備文件管理

      第七十八條  臨床試驗必備文件是指評估臨床試驗實施和數據質量的文件,用于證明研究者、申辦者和監查員在臨床試驗過程中遵守了本規范和相關藥物臨床試驗的法律法規要求。

      必備文件是申辦者稽查、藥品監督管理部門檢查臨床試驗的重要內容,并作為確認臨床試驗實施的真實性和所收集數據完整性的依據。

      第七十九條  申辦者、研究者和臨床試驗機構應當確認均有保存臨床試驗必備文件的場所和條件。保存文件的設備條件應當具備防止光線直接照射、防水、防火等條件,有利于文件的長期保存。應當制定文件管理的標準操作規程。被保存的文件需要易于識別、查找、調閱和歸位。用于保存臨床試驗資料的介質應當確保源數據或者其核證副本在留存期內保存完整和可讀取,并定期測試或者檢查恢復讀取的能力,免于被故意或者無意地更改或者丟失。

      臨床試驗實施中產生的一些文件,如果未列在臨床試驗必備文件管理目錄中,申辦者、研究者及臨床試驗機構也可以根據必要性和關聯性將其列入各自的必備文件檔案中保存。

      第八十條  用于申請藥品注冊的臨床試驗,必備文件應當至少保存至試驗藥物被批準上市后5年;未用于申請藥品注冊的臨床試驗,必備文件應當至少保存至臨床試驗終止后5年。

      第八十一條  申辦者應當確保研究者始終可以查閱和在試驗過程中可以錄入、更正報告給申辦者的病例報告表中的數據,該數據不應該只由申辦者控制。

      申辦者應當確保研究者能保留已遞交給申辦者的病例報告表數據。用作源文件的復印件應當滿足核證副本的要求。

      第八十二條  臨床試驗開始時,研究者及臨床試驗機構、申辦者雙方均應當建立必備文件的檔案管理。臨床試驗結束時,監查員應當審核確認研究者及臨床試驗機構、申辦者的必備文件,這些文件應當被妥善地保存在各自的臨床試驗檔案卷宗內。

      第九章  附  則

      第八十三條  本規范自2020年7月1日起施行。


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